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Technologie

Ils ont créé un médicament pour Susannah. Qu’en est-il des millions d’autres patients ?


Susannah Rosen, 8 ans, a passé une grande partie de son enfance dans des hôpitaux de New York alors que les médecins documentaient la perte progressive de sa capacité à se tenir debout, à marcher et à voir.

Mais lors d’une visite en octobre, ses parents ont pensé pour la première fois qu’elle pourrait quitter l’hôpital mieux qu’avant. C’est alors que les chirurgiens ont infusé un médicament dans sa colonne vertébrale pour résoudre le problème génétique ultrarare qui avait vexé son système nerveux depuis l’enfance.

« Chaque fois que nous allons à l’hôpital, c’est parce que quelque chose de terrible s’est produit », a déclaré le père de Susannah, Luke Rosen. « Cette fois, il y avait de l’espoir pour quelque chose qui la guérirait. »

Susannah a été la première personne à recevoir un médicament conçu pour traiter le trouble neurologique associé à KIF1A, ou KAND, une maladie progressive causée par des mutations génétiques qui affectent seulement 400 personnes dans le monde. Ce faisant, la jeune fille et ses parents se sont retrouvés à la frontière de la médecine personnalisée.

Depuis que la technologie de ces médicaments génétiques sur mesure a fait ses débuts en 2018, environ deux douzaines de patients ont reçu les perfusions – coûtant jusqu’à 2 millions de dollars par patient – ​​pour traiter une gamme de syndromes neurologiques. Mais des centaines de millions d’autres, pour la plupart des enfants, vivent avec des maladies génétiques rares et n’ont aucune option de traitement.

Le médicament de Susannah, en préparation depuis près de deux ans, a été payé par une organisation à but non lucratif, n-Lorem, qui vise à faire de même pour au moins 1 000 patients au cours de la prochaine décennie. En collectant des fonds et en négociant des remises et des dons en nature auprès des sociétés de biotechnologie pour fabriquer ses médicaments, estime le fondateur de n-Lorem, l’organisation peut remplir sa mission de « ne laisser aucun enfant de côté ».

Mais d’autres experts en maladies rares doutent qu’un modèle de financement basé sur les dons soit un jour suffisamment important ou durable pour aider des millions de patients. Ils recherchent d’autres moyens d’accélérer le développement de la technologie, ce qui inclut la recherche d’aide auprès d’entreprises à but lucratif.

Les groupes développant des thérapies pour ces maladies doivent également se demander comment partager des données précieuses – et rares. N-Lorem a été critiqué pour ne pas s’être engagé à partager des informations sur ses patients et ses méthodes rapidement et de manière transparente, un problème qui est devenu plus urgent après le décès d’une fille l’année dernière des suites de complications lors d’un essai clinique.

« Ce sont des questions vraiment complexes que ce domaine a ouvertes », a déclaré Issi Rozen, un partenaire de capital-risque chez GV, anciennement connu sous le nom de Google Ventures, une entreprise qui a investi dans le domaine. « La pire chose que je puisse imaginer, c’est que ces technologies existent pour traiter les enfants, mais il n’y a pas de cadre pour le faire. »

Les parents de Susannah ont remarqué pour la première fois que quelque chose n’allait pas avec leur fille quand elle était bébé et qu’elle ne pouvait pas donner de coups de pied dans la baignoire. En tant que tout-petit, elle utilisait des attelles pour se tenir debout et marcher et tombait soudainement. Lorsque Susannah avait 2 ans, les médecins ont découvert qu’elle avait des crises pendant son sommeil.

En 2016, ses parents ont appris qu’elle portait un petit problème dans un gène, appelé KIF1A, qui a causé KAND. La maladie incurable, a déclaré son médecin, entraînerait des retards de développement, une perte de vision, des convulsions et des handicaps physiques qui s’aggraveraient avec le temps.

« Que pouvons-nous faire pour résoudre ce problème ? » M. Rosen se souvient avoir demandé à Wendy Chung, médecin de Susannah et pédiatre et généticienne à l’Université de Columbia.

Le Dr Chung leur a conseillé de trouver d’autres patients. M. Rosen et son épouse, Sally Jackson, ont créé une fondation en 2017, trouvé environ 400 autres patients, collecté 2 millions de dollars pour la recherche et commencé à faire pression sur les scientifiques pour développer des traitements.

L’une des sociétés que M. Rosen a appelées était Ionis Pharmaceuticals, basée à Carlsbad, en Californie. Ionis a utilisé des extraits de matériel génétique – connu sous le nom de technologie antisens – pour fabriquer des médicaments pour des maladies plutôt rares, affectant des dizaines de milliers de personnes aux États-Unis. , mais beaucoup plus courant que KAND.

L’année suivante, le Dr Timothy Yu, neurologue et chercheur en génétique au Boston Children’s Hospital, a annoncé qu’en seulement 10 mois, il avait développé un médicament antisens personnalisé pour une fillette de 8 ans nommée Mila Makovec. Le médicament, nommé milasen d’après son patient, traitait la maladie neurologique rare de Mila, la maladie de Batten.

Le fondateur d’Ionis, le Dr Stanley Crooke, souhaitait également traiter des maladies extrêmement rares, mais il pensait que les entreprises ne pouvaient pas tirer profit de médicaments utilisés par moins de 30 personnes. Ainsi, en 2020, lui et sa femme, Rosanne Crooke, ont lancé la fondation n-Lorem avec deux partenaires fondateurs, Ionis et Biogen, une société de biotechnologie à Cambridge, Mass. Depuis lors, n-Lorem a levé 40 millions de dollars pour fabriquer de tels médicaments.

Ionis et d’autres sociétés ont convenu de fournir des équipements et des services à prix réduit ou gratuits, y compris la fabrication de médicaments et les tests de sécurité. À son tour, n-Lorem fournirait les perfusions aux patients gratuitement, indéfiniment.

« Développer, fabriquer et ensuite le donner à vie gratuitement est un concept incroyable, pour la population de patients la plus désespérée et la plus mal desservie que nous connaissons », a déclaré le Dr Crooke.

N-Lorem a jusqu’à présent recruté plus de 80 patients, dont Susannah, pour ce plan de traitement à vie, et ses dirigeants espèrent en traiter beaucoup plus dans les années à venir. Le Dr Crooke a déclaré que les remises et l’efficacité de la fabrication de médicaments réduisaient jusqu’à 40% le coût de la fabrication de chaque thérapie individualisée. Le Dr Yu de Boston Children’s avait besoin de 2 millions de dollars pour fabriquer le médicament pour Mila, par exemple. Mais n-Lorem a réduit ce coût à une moyenne de 800 000 $ par patient, a déclaré le Dr Crooke.

Il a fallu 17 mois aux scientifiques de n-Lorem pour créer un médicament pour arrêter le problème spécifique de Susannah dans le gène KIF1A, qui n’est partagé par aucun autre patient dans le pays.

En attendant, Susannah est devenue plus malade. Elle s’était cassé plusieurs os lors de chutes et utilisait un fauteuil roulant la plupart du temps. Sa vision s’est progressivement estompée. Chaque fois que M. Rosen voyageait, il craignait que sa fille ne puisse pas voir son visage à son retour à la maison.

Le nouveau médicament ne guérirait pas Susannah, ses parents le savaient, mais ils espéraient qu’il soulagerait ses crises et ses difficultés de contrôle moteur. Peut-être qu’à Noël, pensaient-ils, elle pourrait marcher jusqu’à son frère et le serrer dans ses bras.

Le 10 octobre, le Dr Jennifer Bain, neurologue pédiatrique au NewYork-Presbyterian Morgan Stanley Children’s Hospital à Manhattan, a injecté le médicament de Susannah dans sa colonne vertébrale.

Le lendemain matin, Susannah s’est réveillée en souriant. Ses parents se demandaient si le médicament fonctionnait déjà, même s’ils savaient que c’était peu probable.

M. Rosen et Mme Jackson ont enregistré ses crises et ses chutes quotidiennement. Les neurologues prévoyaient d’examiner les capacités mentales, l’activité cérébrale et les capacités motrices de Susannah toutes les quelques semaines.

Susannah a été la première patiente à recevoir un médicament n-Lorem, suivie de deux patients adultes en octobre et novembre.

Certains experts en maladies rares sont sceptiques quant à la capacité d’une organisation à but non lucratif à servir chaque patient qui a besoin d’aide.

Certains recherchent plutôt un modèle commercial viable qui pourrait apporter des millions ou des milliards de dollars de financement aux investisseurs. L’argent est nécessaire pour accélérer la concurrence nécessaire pour réduire les coûts, prouver que les médicaments fonctionnent et convaincre les assureurs de les payer.

En 2021, Julia Vitarello, la mère de Mila, a cofondé EveryONE Medicines, une société à but lucratif à Boston qui explore comment fabriquer de manière durable des médicaments génétiques personnalisés.

Et Jeff Milton, un ancien scientifique d’Ionis, espère développer des médicaments contre les maladies rares qui ciblent les systèmes biologiques également affectés par des maladies plus courantes. Cela pourrait inciter les investisseurs à investir dans sa start-up, La Jolla Labs, pour développer des médicaments capables de traiter à la fois des maladies rares et courantes, a-t-il déclaré.

Les deux se concentrent également sur la façon dont diverses tenues peuvent partager des données.

Mme Vitarello a également fondé une organisation à but non lucratif avec le Dr Yu, appelée N=1 Collaborative, qui vise à rendre les médicaments personnalisés plus accessibles. Ses 311 membres, dont des parents, des patients, des investisseurs et des scientifiques du milieu universitaire, des entreprises et d’autres institutions, se sont engagés à partager des informations entre eux.

« Nous parlons d’enfants mourants », a déclaré Mme Vitarello. Mila est décédée à l’âge de 10 ans, trois ans après avoir reçu la première dose de son médicament personnalisé. « Les entreprises, les établissements universitaires et les fondations devraient tous avoir pour mandat de partager des données afin que nous puissions apprendre ce qui fonctionne, car il est contraire à l’éthique de ne pas le faire. »

Ces tensions se sont accrues depuis le décès récent d’un enfant ayant reçu un médicament antisens personnalisé.

Le 23 octobre, le Dr Yu a rapporté lors d’une réunion scientifique que deux de ses patients ont développé une accumulation de liquide dans le cerveau, appelée hydrocéphalie, après avoir reçu un médicament pour une forme grave d’épilepsie, et qu’un est décédé. Lui et d’autres scientifiques étudient si d’autres médicaments antisens pourraient causer le même problème.

Le Dr Yu a annoncé les résultats avant de les publier dans un article de revue à comité de lecture, a-t-il déclaré, en partie pour souligner l’importance du partage des données via des canaux tels que le N = 1 Collaborative.

Le Dr Crooke a déclaré que n-Lorem ne contribuerait pas ses données à la base de données collaborative N=1. L’organisation a présenté des données lors de conférences scientifiques, a-t-il dit, et publiera des données sur ses patients dans des revues à comité de lecture. Il alertera également la Food and Drug Administration en cas de décès ou d’événement indésirable grave.

Il a déclaré qu’il ne pensait pas que les données de n-Lorem devaient être comparées à celles des autres, car l’équipe de n-Lorem avait plus d’expertise dans la fabrication de médicaments antisens, également appelés ASO. « Nous n’allons pas mélanger les données de nos ASO optimisés avec les données d’ASO qui ne sont pas optimisés », a déclaré le Dr Crooke.

Mais le Dr Yu a déclaré que l’affirmation du Dr Crooke selon laquelle les médicaments de n-Lorem étaient supérieurs était « injustifiée et facilement réfutable ». Par exemple, un essai clinique utilisant un médicament antisens sous licence d’Ionis a provoqué une hydrocéphalie chez des patients atteints de la maladie de Huntington qui ont reçu les doses les plus élevées.

Environ deux douzaines de patients ont reçu des médicaments antisens personnalisés depuis l’annonce du Dr Yu concernant Mila en 2018. Son équipe a traité quatre autres patients, dont les deux enfants qui ont développé une hydrocéphalie.

N-Lorem se précipite pour fabriquer des médicaments pour les patients qu’il a recrutés. L’organisation espère ajouter 100 à 150 patients à sa liste par an, atteignant environ 1 000 patients d’ici une décennie.

Le Dr Yu et d’autres disent que s’ils peuvent montrer que les médicaments sauvent des vies, les investisseurs pourraient intervenir.

« En fin de compte, avant que cela n’explose en traitant des dizaines de familles par an, ils devront montrer que cela fonctionne », a déclaré David Corey, biochimiste à l’Université du Texas Southwestern Medical Center à Dallas, qui n’est pas impliqué dans le champ antisens.

Le 9 novembre, Susannah est retournée à l’hôpital pour la deuxième dose de son médicament. Après la procédure, elle s’est nichée avec des poupées dans son lit et a discuté avec ses parents, les regardant parfois droit dans les yeux. C’était inhabituel; ses problèmes de vision l’obligeaient généralement à utiliser sa vision périphérique.

Susannah dévissa le couvercle du gobelet en plastique rose d’une poupée et tendit le gobelet à M. Rosen.

« Papa, peux-tu le remplir d’eau ? » elle a demandé.

M. Rosen a accepté. Il pensait que son discours s’était récemment amélioré et était impressionné par sa capacité à concentrer son regard plus clairement.

Moins d’un mois plus tard, Susannah a surpris ses parents en se levant pour la première fois en deux ans. Après s’être relevée de la moquette du salon, Susannah, le visage rougi par l’effort, s’est levée et a fait un high five à Mme Jackson.

Susannah a reçu sa troisième dose de médicament le 7 décembre. À quatre mois de l’essai, M. Rosen et Mme Jackson se sont sentis prudemment optimistes.

« Ce n’est tout simplement pas facile d’être Susannah car il n’y a pas de feuille de route », a déclaré M. Rosen. « Elle est en train de le créer. »

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