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Actualité santé

Des scientifiques découvrent un lien entre le cholestérol cérébral et les dommages de type Alzheimer


Le cholestérol pourrait éventuellement être lié à des risques accrus de déclin cognitif et de démence.

Les dépôts de protéines connues sous le nom de tau, associées à l’apparition de la maladie d’Alzheimer, dans le cerveau sont liés à l’accumulation d’une forme de cholestérol connue sous le nom d’esters de cholestérol, selon une nouvelle étude publiée dans la revue. Neurone.

Les enchevêtrements de protéines tau dans le cerveau entraînent un déclin cognitif, car ils provoquent la dégénérescence des tissus cérébraux voisins. Aux États-Unis, environ 5,8 millions d’adultes souffrent de la maladie d’Alzheimer et d’autres démences, selon les Centers for Disease Control and Prevention des États-Unis.

« Cela a d’importantes implications thérapeutiques », a déclaré dans un communiqué David M. Holtzman, professeur de neurologie à la faculté de médecine de l’université de Washington à Saint-Louis, co-auteur de l’article.

L’un des facteurs de risque génétiques de la maladie d’Alzheimer est un gène appelé APOE, qui active les cellules immunitaires du cerveau qui peuvent endommager les tissus cérébraux si elles sont activées de la mauvaise manière ou au mauvais moment. L’APOE est également impliquée dans le transport du cholestérol dans le corps dans le sang.

Image d’une IRM cérébrale. Les chercheurs ont découvert un lien entre l’accumulation de cholestérol dans les cellules cérébrales et le développement de maladies neurodégénératives.
ISTOCK / GETTY IMAGES PLUS

Les chercheurs ont testé le lien entre le gène APOE, le cholestérol et les lésions cérébrales en modifiant le gène chez la souris. Ces souris possédaient déjà un gène tau à haut risque qui les faisait accumuler rapidement du tau, présentant une neurodégénérescence à l’âge de six mois et des lésions cérébrales graves à 9,5 mois, au point qu’elles ne pouvaient plus effectuer les tâches de base.

Certaines souris ont vu leurs gènes APOE retirés et remplacés par des gènes APOE humains, certains par APO3, qui présente un risque moyen de maladie d’Alzheimer, et APOE4, qui double, voire triple, le risque. Le gène n’a pas été remplacé du tout chez d’autres souris.

Les chercheurs ont découvert que les souris porteuses d’APOE4 présentaient un métabolisme lipidique cérébral déformé, ce qui signifie que les mêmes zones de leur cerveau qui avaient été endommagées par la protéine tau accumulaient d’étranges schémas de lipides, notamment du cholestérol et plus de 180 autres types. Les cellules microgliales immunitaires se sont révélées remplies d’esters de cholestérol.

« Les microglies remplies de lipides deviennent hyperinflammatoires et commencent à sécréter des éléments qui ne sont pas bons pour le cerveau », a déclaré Holtzman.

L’APO3 n’a pas provoqué cet effet sur le cerveau, ont découvert les chercheurs.

Pour déterminer si l’élimination des lipides pourrait prévenir la neurodégénérescence chez la souris, les chercheurs ont utilisé un médicament expérimental connu sous le nom d’agoniste du LXR, qui abaisse les niveaux de lipides cellulaires. Lorsque les souris APOE4 ont reçu le médicament, nommé GW3965, les scientifiques ont découvert que celles dont le cerveau présentait généralement de grandes quantités de dommages avaient un volume cérébral beaucoup plus important que les souris qui prenaient le médicament placebo.

Ils présentaient également des niveaux de tau beaucoup plus faibles, moins de perte de synapses et moins d’inflammation cérébrale.

Cela implique que la réduction des niveaux de lipides cérébraux pourrait prévenir l’apparition de la maladie d’Alzheimer et d’autres maladies neurodégénératives.

« Ce qui est passionnant, c’est que nous constatons tous ces effets dans un modèle animal qui partage de nombreuses caractéristiques avec les maladies neurodégénératives humaines », a déclaré Holtzman. « Cela montre que ce type d’approche pourrait être très prometteur. »

les cellules du cerveau
Les dépôts lipidiques (verts) dans les cellules immunitaires cérébrales (rouges) de souris atteintes d’une maladie de type Alzheimer disparaissent pratiquement (à droite) après que les souris ont été traitées avec un médicament expérimental.
Alexandra Litvinchuk/Université de Washington

Les chercheurs ont également découvert que le médicament agoniste du LXR agissait en régulant positivement un gène appelé Abca1, qui agit en éliminant les lipides, y compris le cholestérol, des cellules. En supprimant le médicament et en utilisant des méthodes génétiques pour renforcer les effets d’Abca1, les chercheurs ont obtenu le même résultat : moins de lipides cérébraux, moins de tau et un meilleur volume cérébral.

Bien qu’ils espèrent développer ces découvertes pour les appliquer aux humains, un obstacle majeur réside dans le fait que les agonistes du LXR provoquent une stéatose hépatique en raison de leurs impacts sur le métabolisme hépatique.

« Le composé que nous avons utilisé dans cette étude a des effets secondaires qui le rendent impropre à son utilisation chez l’homme », a déclaré Holtzman. « Mais si vous pouviez développer une thérapie qui réduit les esters de cholestérol dans les cellules cérébrales sans effets secondaires inacceptables, ce serait un candidat prometteur à tester dans les maladies neurodégénératives. »

Si cet effet secondaire peut être éliminé du médicament, celui-ci pourrait alors être utilisé non seulement pour traiter la neurodégénérescence, mais également l’athérosclérose causée par le cholestérol dans le système circulatoire.

« Il existe de nombreuses similitudes entre le mécanisme qui pousse les cellules immunitaires à endommager le cerveau dans la maladie d’Alzheimer et celui qui pousse les mêmes types de cellules immunitaires à provoquer des lésions vasculaires dans l’athérosclérose », a déclaré Holtzman.

« Dans les deux cas, les lipides s’accumulent dans les cellules immunitaires, les rendant hyperinflammatoires et endommageant les tissus voisins. Se débarrasser de cette accumulation de lipides peut avoir un double avantage pour la santé humaine. »

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